GEMFIBROZIL PADA HIPERLIPIDEMIA

Posted on November 27, 2008. Filed under: Uncategorized |

Arteriosklerosis adalah suatu penyakit yang ditandai dengan penebalan dan hilangnya elastisitas dinding arteri. Komplikasi terbesar dari arterosklerosis adalah penyakit jantung koroner, gangguan pembuluh darah serebral dan gangguan pembuluh darah perifer.

Penyakit jantung koroner sendiri merupakan penyebab kematian utama di negara maju dan semakin sering ditemukan di negara kita. Adapun faktor resiko yang merupakan predisposisi untuk timbulnya penyakit jantung koroner tersebut adalah hiperlipidemia, hipertensi, kebiasaan merokok, diabetes melitus, kurang aktivtas, keturunan dan stress. Dengan demikian dapat dimengerti bahwa penyakit jantung koroner merupakan penyakit multifaktorial dan pemberian pengobatannya harus dilakukan bersamaan dengan tindakan untuk mengatasi faktor risiko lainnya.

Hipolipidemik adalah obat yang digunakan untuk menurunkan kadar lipid plasma. Tindakan menurukan kadar lipid plasma merupakan salah satu tindakan yang ditujukan untuk menangani hiperlipidemia dan menurunkan risiko penyulit aterosklerosis sehingga menurunkan risiko terjadinya penyakit jantung koroner.

Di dalam makalah ini akan dibahas mengenai cara penanganan kondisi hiperlipidemia khususnya dengan obat Gemfifbrozil sebagai agen hipolipidemik turunan asam fibrat.

 

Hiperlipidemia

Definisi dan Patofisiologi Hiperlipidemia

Lipid plasma yang utama terdiri atas kolesterol, trigliserid, fosfolipid dan asam lemak bebas. Lipid plasma ini tidak larut dalam cairan plasma. Agar lipid plasma dapat diangkut dalam sirkulasi, maka susunan molekul lipid tersebut perlu dimodifikasi, yaitu dalam bentuk lipoprotein yang bersifat larut dalam air. Lipoprotein ini bertugas mengangkut lipid dari tempat sintesisnya menuju tempat penggunaannya. Apolipoprotein berfungsi untuk mempertahankan struktur lipoprotein dan mengarahkan metabolisme lipid tersebut.

Diagnosa hiperlipidemia aterogenik yang tepat membutuhkan penentuan abnormalitas lipoprotein yang spesifik dan pengobatan diarahkan untuk memperbaiki kelainan lipoprotein bukan hanya menurunkan kadar total kolesterol dan trigliserida plasma saja.

Lipid darah diangkut dengan 2 cara (lihat gambar 2.1) yaitu jalur eksogen dan endogen:

Jalur Eksogen. Trigliserida dan kolesterol yang berasal dari makanan dalam usus dikemas sebagai kilomikron. Kilomikron ini akan diangkut dalam saluran limfe lalu ke dalam darah via duktus thorasikus. Didalam jaringan lemak, trigliserid dalam kilomikron mengalami hidrolisis oleh lipoprotein lipase yang terdapat pada permukaan sel endotel. Akibat hidrolisis ini maka akan tebentuk asam lemak dan kilomikron remnan. Asam lemak bebas akan menembus sel endotel dan masuk ke dalam jaringan lemak atau sel otot untuk diubah menjadi trigliserid kembali (cadangan) atau dioksidasi (energi).

Kilomikron remnan adalah kilomikron yang telah dihilangkan sebagian trigliseridnya sehingga ukurannya mengecil tetapi jumlah ester kolesterolnya tetap. Kilomikron remnan ini akan dibersihkan oleh hati dari sirkulasi dengan mekanisme endositosis oleh lisosom. Hasil metabolisme ini berupa kolesterol bebas yang akan digunakan untuk sintesis berbagai stuktur (membran plasma, mielin, hormon steroid dan sebagainya), disimpan dalam hati sebagai kolesterol ester lagi disekresi ke empedu (sebagai kolesterol atau asam empedu) atau diubah jadi lipoprotein endogen yang dikeluarkan dalam plasma. Kolesterol juga dapat disintesis dari asetat dibawah pengaruh enzim HMG Co A reduktase yang menjadi aktif jika terdapat kekurangan kolestrol endogen. Asupan kolesterol dari darah juga diatur oleh jumlah reseptor LDL yang terdapat pada permukaan sel hati.

Jalur Endogen. Trigliserid dan kolesterol yang disintesis oleh hati diangkut secara endogen dalam bentuk VLDL kaya trigliserid dan mengalami hidrolisis dalam sirkulasi oleh lipoprotein lipase yang juga menghidrolisis kilomikron menjadi partikel lipoprotein yang lebih kecil yaitu IDL dan LDL. LDL merupakan lipoprotein yang mengandung kolesterol paling banyak (60-70%). LDL mengalami katabolisme melalui reseptor seperti diatas dan jalur non reesptor. Jalur katabolisme reseptor dapat ditekan oleh produksi kolesterol endogen. Penderita hiperkolesterolemia primer heterozygot mempunyai kira-kira 50% reseptor LDL yang fungsional. Pada pasien, katabolisme LDL oleh hati dan jaringan perifer berkuran sehingga kadar kolesterol plasmanya meningkat. Peningkatan kadar kolesterol sebagian disalurkan ke dalam makrofag yang akan membentuk sel busa (foam cells) yang berperan dalam terjadinya aterosklerosis prematur. Bentuk homozygot lebih jarang dan lebih berbahaya sehingga pada usia anak dapat terjadi serangan infark jantung. HDL berasal dari hati dan usus sewaktu terjadi hidrolisis kilomikron dibawah pengaruh enzim lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT). Ester kolesrterol ini akan mengalami perpindahan dari HDL kepada VLDL atau IDL sehingga dengan demikian terjadi kebalikan arah transpor kolesterol dari perifer menuju hati untuk dikatabolisasi. Aktivitas ini mungkin berperan sebagai sifat antiaterogenik. Pada gambar 2.1 juga ditunjukkan tempat dimana obat hipolipidemik bekerja.

 

Dengan elektroforesis lipoprotein dibedakan menjadi 5 golongan besar, yaitu:

Kilomikron, Lipoprotein dengan berat molekul terbesar ini lebih dari 80% nya terdiri dari trigliserid yang berasal dari makana terutama makanan yang mengandung trigliserida dan kurang dari 5% terdiri atas kolesterol ester. Kilomikron membawa trigliserid dari makanan ke jaringan lemak dan otot rangka, juga membawa kolesterol makanan ke hati. Kilomikronemia pasca makan (postprandial) mereda 8-10 jam sesudah makan. Adanya kilomikron dalam plasma sewaktu puasa dianggap abnormal. Kilomikron membentuk lapisan krim di atas plasma yang didinginkan. Kadar trigliserida yang sangat tinggi (1000mg%) dengan kadar kolesterol yang normal umumnya disebabkan oleh peningkatan kilomikron. Tidak mempunyai efek aterosklerosis, tetapi lebih besar besar kemungkinannya untuk mendapatkan pankreatitis.

Lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL) yang merupakan trigliserida endogen. Lipoprotein ini terdiri dari 60% trigliserida endogen dan 10-15% kolesterol. Lipoprotein ini dibentuk dari asam lemak bebas di hati, Karena asam lemak bebas dan gliserol dapat disintesis dari karbohidrat, maka makanan kaya karbohidrat akan meningkatkan jumlah VLDL. Efek aterogenik VLDL belum jelas. Jika plasma pasien didinginkan semalaman (4°C) maka penigkatan VLDL tampak sebagai kekeruhan dibawah lapisan atas. Apabila lapisan atas berupa krim maka kadar kilomikron juga meningkat.

Lipoprotein densitas sedang (IDL) terdiri dari kolesterol (20%), trigliserida (30%) dan relatif banyak mengandung apoprotein B dan E. IDL adalah zat perantara yang terjadi sewaktu VLDL dikatabolisme menjadi LDL. Disebut juga beta-VLDL atau beta lipoprotein. Tidak terdapat dalam kadar besar kecuali bila terjadi hambatan konversi lebih lanjut. Bila terdapat dalam jumlah banyak, akan tampak sebagai kekeruhan pada plasma yang didinginkan meskipun ultrasentrifugasi perlu dilakukan untuk memastikan adanya IDL.

Lipoprotein densitas rendah (LDL) adalah lipoprotein yang merupakan alat transpor kolesterol yang utama mengangkut sekitar 70-80% dari kolesterol total, merupakan metabolit VLDL, fungsinya membawa kolesterol dari hepar ke jaringan perifer (untuk sintesis membran plasma dan hormon steroid). Partikel LDL mengandung trigliserid sebanyak 10% dan kolesterl 50%. Kadar LDL plasma tergantung dari banayak faktor termasuk kolesterol dalam makanan, asupan lemak jenuh, kecepatan produksi dan eliminasi LDL dan VLDL. Ambilan LDL terjadi karena adanya reseptor LDL. Pada penyakit dimana reseptor LDL ini kurang, seperti pada hiperkolesterolemia, maka akan terjadi peningkatan dan penumpukan LDL dalam sirkulasi dengan akibat LDL yang ada dalam sirkulasi tersebut akan dideposit di dalam sel makrofag dinding pembuluh darah yang merupakan awal dari proses terjadinya aterosklerosis. LDL adalah komponen normal plasma dalam keadaan puasa. Plasma yang mengandung LDL kadar tinggi tetap jernih setelah proses pendinginan karena LDL berukuran relatif kecil.

Lipoprotein densitas tinggi (HDL) berfungsi membawa kolesterol dari jaringan perifer ke hati sehingga dapat dimetabolisme dan penimbunan kolesterol di perifer berkurang. Peningkatan kadar HDL menurunkan resiko aterosklerosis. Saat ini dikenal 3 jenis HDL yaitu HDL1, HDL2 dan HDL3. HDL1 didapatkan pada hewan dan manusia yang mengkonsumsi diet tinggi kolesterol dan pernah dihubungkan dengan induksi aterosklerosis. Komponen HDL ialah 13% kolesterol, kurang dari 5% trigliserid dan 50% protein. Kadar HDL kira-kira sama pada laki-laki dan perempuan sampai pubertas, kemudian menurun pada laki-laki sampai 20% lebih rendah daripada kadar pada perempuan. Pada individu dengan nilai lipid yang normal, kadar HDL relatif menetap sesudah dewasa (kira-kira 45 mg/dl pada pria dan 54 mg/dl pada perempuan). HDL penting untuk bersihan trigliserid dan kolesterol, dan untuk transpor serta metabolisme ester kolesterol dalam plasma. HDL biasanya membawa 20-25% kolesterol darah. Kadar tinggi HDL2 dan HDL3 dihubungkan dengan penurunan insiden penyakit dan kematian karena aterosklerosis. Mekanisme proteksi HDL terhadap penyakit jantung koroner belum diketahui dengan jelas. Kadar HDL menurun pada kegemukan, perokok, penderita diabetes yang tidak terkontrol dan pada pemakaian kombinasi estrogen-progestin. HDL secara normal terdapat dalam plasma puasa, tetapi plasma yang didinginkan tetap jernih walaupun HDL terdapat dalam jumlah besar karena HDL lebih kecil daripada LDL.

 

Terdapat 2 jenis hiperlipidemia yaitu:

Hiperlipidemia primer, sering disebabkan oleh kelainan genetik dimana terdapat defisiensi atau kurangnya sejumlah enzim, transpor protein, atau reseptor protein yang berperan dalam proses metabolisme dan ambilan lipoprotein. Hiperlipidmia ini biasanya ditemukan secara kebetulan pada saat medical check up, karena pada umumnya tidak ada keluhan, kecuali pada keadaan berat dapat menimbulkan xantoma. Fredrickson pada tahun 1967 membagi hiperlipidemia primer berdasarkan fenotip lipoprotein seperti terlihat pada tabel 2.1. Dalam tabel 2.2 diterangkan hubungan antara jenis-jenis hiperlipidemia dengan fenotipe sebab resiko penyakit jantung koronernya.

Jenis Hiperlipidemia

Kelainan

Resiko PJK

Fenotipe Fredrickson

Hiperkolesterolemia

Defek pada reseptor LDL

+++

IIa, IIb

Hiperkilomikronemia

Defisiensi lipoprotein lipase

-

I, kadang-kadang IV

Hiperlipidemia campuran

Gangguan konversi VLDL ke LDL

+++

IIa, IIb, IV dan V

Disbeta lipoproteinemia

Defisiensi apoprotein protein III

+++

III

Hipertrigliseridemia

Sintesis VDL↑

Katabolisme VDL e

++

IV kadang-kadang V

Hiperlipoproteinemia tipe V

Konversi VLDL ke LDL terganggu

0/+

V+IV (efek alkohol, estrogen, diabetes dll)

Tabel 2.2 Hubungan antara jenis hiperlipidemia familial dengan fenotipe lipoprotein dan risiko PJK

 

Hiperlipidemia sekunder adalah hiperlipidemia yang disebabkan oleh:

Penyakit tertentu, seperti diabetes melitus, hipotiroid, penyakit hepar dan penyakit ginjal kronik, sindroma nefrotik, porfiria, obesitas, alkoholisme, disgammaglobulinemia dan glikogen storage disease. Prevalensinya hanya sekitar 3-5% dari penduduk biasa.

Diet makanan, dimana terdapat peningkatan asupan kolesterol dan lemak saturasi.

Obat-obat juga dapat menimbulkan hiperlipidemia, antara lain ialah: beta bloker (menyebabkan hiperlipidemia tipe IIa/IIb), diuretika (tipe IIB, IV), pil KB estrogen (menimbulkan hiperlipidemia tipe IV), dan gestagen (menimbulkan hiperlipidemia tipe IIb).

 

Penatalaksanaan Hiperlipidemia

Tujuan pengobatan hiperlipidemia adalah mengubah kandungan kadar lipid darah mencapai kadar yang aman (tanpa risiko) seperti yang terlihat pada tabel 2.3

Lipid Darah

Tanpa Resiko (mg/dl)

Batas (mg/dl)

Kadar yang memerlukan pengobatan

Trigliserid

<150

150-200

>200

Kolesterol total

<220

220-260

>260

Kolesterol HDL

<150

150-190

>190

Kolesterol LDL

Pd laki-laki

Pd Perempuan

 

<35

<45

 

35-55

45-65

 

>55

>65

Tabel 2.3 Sasaran kadar lipid darah pada pengobatan hiperlipidemia

 

Pengobatan hiperlipidemia terdiri dari:

Diet

Olah raga

Obat-obat antihiperlipidemia (hipolipidemik)

 

Diet.

Penelitian dari “Group European Atherosklerosis Society” memberikan petunjuk pengobatan diet sebagai berikut:

Kontrol Berat badan: bila terdapat obesitas berikan diet rendah kalori dan olah raga hingga mencapai berat badan normal.

Jumlah lemak 30% dari kalori total.

Lemak jenuh 10% dari kalori total.

Kolesterol 300mg%/ hari.

Tingkatkan konsumsi karbohidrat kompleks.

Penggunaan asam oleat dan asam linoleat.

Konsumsi buah, sayur-sayuran dan serat ditingkatkan.

Kurangi garam.

Anjuran diet ini hampir sama dengan rekomendasi AHA (American Hearth Associastion). Diet ini diberikan pada semua jenis hiperlipidemia, kecuali jenis sekunder yang dietnya harus disesuaikan dengan penyakit primernya.

Dalam pemilihan jenis makanan perlu dikurangi konsumsi asam lemak jenuh. Rasio asam lemak jenuh dan tak jenuh dapat dilihat dalam tabel 2.4.

Kadar (gr/100 gr lemak)

Minyak tumbuh-tumbuhan dari

Asam lemak jenuh

Asam lemak tidak jenuh

P:S ratio

Jagung

10

53

5,3

Bunga matahari

12

63

5,3

Kacang kedele

15

52

3,5

Wijen (Sesame)

14

42

3,0

Kacang tanah

18

29

1,6

Biji kapuk

25

50

2,0

Kelapa sawit

45

8

0,2

Kelapa

93

1,2

0,01

Tabel 2.4 Rasio asam lemak tak jenuh dan asam lemak jenuh dalam berbagai tumbuhan

 

Olah Raga

Olah raga akan menurunkan berat badan apabila dikerjakan secara teratur, tetapi harus berhati-hati pada mereka dengan faktor resiko. Sebaiknya dilakukan treadmill test.

Obat-obat Antihiperlipidemia (Hipolipidemik)

Obat-obat yang digunakan untuk menurunkan kadar lemak dalam darah adalah: Asam Nikotinat, Klofibrat, Kolesteramin, Kolestipol, Prabukol, Gemfibrozil dan Lovastatin. Perbandingan cara kerja, indikasi, efek samping dan interaksi obat-obat antihiperlipidemia ini disimpulkan dalam tabel 2.5.

 

Kolesteramin

Klofibrat

Gemfibrozil

Neomisin Sulfat

Asam Nikotinat

Cara Kerja

Mengikat as. empedu

Sintesa kol. Menurun

Produk VLDL menurun

Absorpsi kol. dikurangi

Pelepasan as. Lemak bebas

Indikasi

Tipe IIA, IIB

Tipe III, IV dan V. Tipe II kurang

Tipe III, IV dan V

Tipe IIA

Semua tipe kecuali tipe I

Efek Samping

Sal cerna

Konstipasi

Steatore

Kulit merah, iritasi lidah + perianal

Sal cerna

Batu empedu

Gang. Fungsi hati, libido menurun, BB bertambah

Sal cerna, erupsi kulit

Gang fungsi hati

Sal cerna,

Kolik usus

Kerusakan ginjal, telinga bila IV

Muka merah, pruritus, hepatotoksik, Glukosa intolerance, hipourikemia

 

 

Interaksi Obat

Gang. Absorpsi obat klorotiazid, digitalis, Fe

Me+ efek hipopro-thrombin antikoagulan

Me+ efek hipopro-thrombin antikoagulan

Sinergis dengan anti-koagulan

Sinergis dengan obat vasodilatasi, blokade ganglion

Tabel 2.5 Cara kerja, indikasi, efek samping obat-obat antihiperlipidemia

 

Obat-obat hipolipidemik ini perlu diberikan pada hiperkolesterolemia familial dan hiperlipoproteinemia tipe III serta semua jenis hiperlipidemia bila pengobatan diet tidak memberikan hasil. Kadar lipid darah yang menjadi sasaran pengobatan hiperlipidemia terdapat pada tabel 2.3.

Pemberian obat tunggal lebih baik, tetapi bila perlu dapat dipertimbangkan untuk menggunakan 2 macam obat bila monoterapi tidak memberikan manfaat. Karena pengobatan hiperlipidemia memerlukan pengobatan jangka panjang, maka diagnosis harus ditegakkan seteliti mungkin dengan pertimbangan “cost benefit ratio” penggunaan obat.

Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam pengobatan hiperlipidemia diantaranya adalah:

Obat yang menurunkan kadar kolesterol yaitu:

· Resin pengikat asam empedu (kolestipol dan kolesteramin)

· Asam Nikotinat

· Prabukol

· D-tiroksin

Obat yang menurunkan kadar trigliserida yaitu:

· Klofibrat

· Bezafibrat (analog fibrat)

· Gemfibrozil

· Asam Nikotinat

Pengobatan hiperlipidemia campuran (termasuk dalam hal ini adalah fenotip IIb dan III), yang terbaik adalah asam fibrat yaitu Klofibrat, Bezafibrat dan Gemfibrozil. Tetapi bila tidak berhasil dapat dikombinasi dengan resin (Kolestipol dan Kolesteramin).

Pengobatan lain dapat berupa:

· Operasi “partial ileal bypass”, merupakan pilihan terakhir bila pemberian obat-obatan tidak berhasil terutama pada hiperkolesterolemia familial bentuk homozygot.

· Plasmaferesi

· Karbon aktif dapat menurunkan kolesterol dengan baik tetapi juga harus dipertimbangkan karena selain mengikat kolesterol juga mengikat obat lain dan zat makanan. “HMG Co-A reductase inhibitor” obat yang menghambat kerja enzim hidroksimetil glutaril koenzim A yang berperan dalam pembentukan kolesterol dari asetat setelah jadi asam mevalonat.

Pengobatan pada kolesterol HDL yang rendah (hipoalfalipoproteinemia) seperti pada hiperkolesterolemia atau hipertriglisedemia belum ditemukan cara yang tepat. Usaha yang dianggap bermanfaat ialah pengaturan diet sama seperti pada hiperlipidemia, olahraga dan penghentian merokok dapat meningkatkan HDL.

 

Gemfibrozil dalam Penatalaksanaan Hiperlipidemia

 

Definisi dan Sifat Fisikokimia

Gemfibrozil dan fenofibrat adalah kongener asam fibrat generasi pertama turunan klofibrat. Secara farmakologis gemfibrozil dan fenofibrat mirip dengan klofibrat berkenaan dengan penurunan kadar VLDL dan peningkatan lipase lipoprotein. Kongener lainnya, benzafibrat belum tersedia. Gemfibrozil dalam klinik telah menggantikan klofibrat karena kematian akibat klofibrat lebih tinggi. Kematian tidak ada hubungannya dengan penyebab kardiovaskular, tetapi lebih karena komplikasi pasca kolesistektomi dan pankreatitis.

Gemfibrozil secara struktural berbeda dengan klofibrat. Gemfibrozil merupakan non-halogen phenoxypentanoic acid. Bentuknya berupa masa padat berwarna putih dengan berat molekul 250.333 g/mol. Kelarutan gemfibrozil dalam air sebesar 19 mcg/ml dan 100 mg/ml dalam alkohol pada temperatur ruangan. Tablet gemfibrozil harus disimpan pada wadah yang rapat dengan temperatur dibawah 30°C. Formula gemfibrozil adalah C15H22O3.

 

Farmakokinetik

Absorpsi

Gemfibrozil diabsorbsi sempurna melalui usus setelah pemberian per oral. Bioavailabilitasnya hampir mencapai 97%. Kadar puncak gemfibrozil dalam plasma dicapai dalam 1-2 jam dan keadaan mantap tecapai dalam 7-14 hari pada pemberian 2 kali 600 mg sehari. Pada pemberian per oral 800 mg kadar puncak plasma rata-rata mencapai 33 mcg/ml setelah 1-2 jam. Pada pemberian per oral 600 mg kadar puncak plasma rata-rata mencapai 16-23 mcg/ml setelah 1-2 jam. Agaknya tidak ada hubungan antara besar dosis engan efek penurunan lipid darah.

Distribusi

Gemfibrozil secara luas menyebar ke seluruh tubuh, terikat erat 95% pada protein plasma. Konsentrasi in vitro-nya 0,1-12 mcg/ml. 97% dari obat ini berikatan pada 4% albumin serum manusia. Gemfibrozil mengalami sirkulasi enterohepatis dan menembus plasenta dengan mudah. Pada hewan, konsentrasi maksimum gemfibrozil di jaringan tercapai setelah 1 jam pemberian per oral dosis tunggal, konsentrasi tertinggi terdapat di hati dan ginjal.

Metabolisme

Gemfibrozil dimetabolisme di hati oleh enzim CYP34A Obat ini mengalami hidroksilasi dan konjugasi. Hati memodifikasi sebagian obat pada gugus metil-nya menjadi hidroksimetil atau turunan karboksil dan sebagian dari senyawa tersebut menjadi quinol.

Ekskresi

Waktu paruh gemfibrozil adalah 1,5 jam setelah pemberian dosis tunggal dan sekitar 1,3-1,5 jam setelah pemberian dosis multiple pada individu dengan fungsi ginjal yang normal.

Gemfibrozil dan metabolitnya diekskresikan terutama melalui urin. 94% dari obat ini dieliminasi melalui ginjal, diekskresikan dalam urin sebagian besar dalam bentuk tidak berubah dan 6% dari obat ini diekskresikan melalui feses.

 

Farmakodinamik

Mekanisme Kerja

Gemfibrozil diyakini meningkatkan aktivitas peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-α), suatu reseptor yang terlibat dalam metabolisme karbohidrat dan lemak, yang akan meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase. Gemfibrozil menyebabkan penurunan trigliserol plasma dengan memacu aktivitas lipase lipoprotein tersebut, sehingga menghidrolisis triasilgliserol pada kilomikron dan VLDL serta mempercepat pengeluaran partikel-partikel ini dari plasma.

Terdapat suatu penurunan kadar LDL dalam plasma, sebagian terjadi karena penurunan sekresinya oleh hati. Hanya sedikit terjadi penurunan kadar LDL pada sebagian besar pasien. Pada pasien lainnya, terutama dengan hiperlipidemia gabungan, kadar LDL sering meningkat ketika trigliserida menurun.

Kadar HDL meningkat sedang. Sebagian dari peningkatan kadar HDL ini merupakan suatu konsekuensi langsung dari penurunan kandungan trigliserida dalam plasma, dengan penurunan sebagai pertukaran ttrigliserida ke dalam HDL yang seharusnya ditempati oleh ester kolesterol. Dilaporkan pula suatu peningkatan protein HDL.

Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa fibrat dapat menunjukkan bahwa fibrat dapat menyebabkan penurunan kolesterol dalam hati (mekanismenya tidak diketahui) dan meningkatkan eksresi biliar kolesterol ke dalam feses. Fibrat juga menurunkan kadar fibrinogen plasma.

 

Efek Obat

Efek terhadap lipid plasma: Penurunan trigliserol plasma karena pemacuan aktivitas lipoprotein liapse dan mempercepat pengeluaran partikel-partikel kilomikron dan VLDL dari plasma. Penurunan kadar LDL dalam plasma karena penurunan sekresinya oleh hati. Peningkatan kadar HDL yang merupakan suatu konsekuensi langsung dari penurunan kandungan trigliserida dalam plasma. Peningkatkan eksresi biliar kolesterol ke dalam feses.

Efek metabolik: Gemfibrozil menyebabkan efek yang sangat minimal pada peningkatan aktivitas hepatic α-glycerophosphate dehydrogenase atau liver catalase. Gemfibrozil meningkatkan proliferasi peroxisome (fungsi peroksidatif yang terkait dengan katalase dan oksidasi asam lemak).

Efek terhadap blood coagulation: Gemfibrozil menurunkan sifat adhesive platelet, tetapi agregasi platelet yang dipengaruhi oleh adenosine, diphosphate, epinephrine atau kolagen tidak berubah dan waktu perdarahan (bleeding time) tidak dipengaruhi. Gemfibrozil menurunkan konsentrasi fibrinogen plasma dan meningkatkan antithrombin III. Pada studi, pasien dengan hyperlipoproteinemia tipe IIa atau IIb yang mendapatkan terapi gemfibrozil mengalami peningkatan prekallikrein dan kininogen plasma dan kallikrein sangat meningkat. Hal ini mengindikasikan perlunya koreksi pada efek gemfibrozil terhadap pembekuan darah atau fibrinolysis yang terjadi.

Efek terhadap gastrointestinal: Efek paling umum adalah gangguan pencernaan ringan yatitu sakit perut, diare, mual, epigastric pain, dyspepsia, konstipasi, cholestatic jaundice, mulut kering, anorexia, weight loss, pankratitis, colitis. Pada sejumlah penderita terjadi peningkatan fosfatase alkali dan transaminase.

Efek terhadap otot: Peningkatan kadar CPK dan miositis (peradangan otot polos) dapat terjadi sehingga kelemahan otot atau nyeri otot harus dievaluasi. Miopati dan rhabdomiolisis telah dilaporkan pada beberapa pasien yang menggunakan gemfibrozil dan lovastatin bersamaan.

Efek Cholelithiasis: Karena obat-obat ini meningkatkan ekskresi kolesterol biliar, terjadi peningkatan kandungan kolesterol pada empedu, terdapat predisposisi untuk pembentukan batu empedu. Obat ini meningkatkan indeks litogenik, tetapi tidak seperti klofibrat, hanya kurang dari 1 % penderita (tidak lebih besar dari kontrol) yang mengalami pembentukan batu empedu walaupun setelah makan obat selama 2 tahun.

Efek terhadap kardiovaskular: Hipokalemia, aritmia.

Efek terhadap sistem syaraf: Sakit kepala, pusing, somnolen, blurred vision, paresthesia, hypesthesia, neuritis perifer, depresi mental, impoten dan libido menurun.

Efek terhadap hematologik: penurunan jumlah darah putih/ leukopenia, hemoglobin dan hematokrit, eosinophilia, trombositopenia, hypoplasia sumsum tulang. Untuk itu perlu monitor blood cell count selama 12 bulan pertama terapi.

 

Indikasi

Golongan fibrat digunakan dalam pengobatan hipertrigliseridemia, menyebabkan penurunan yang signifikan pada kadar trigliserol plasma. Gemfibrozil amat berguna dalam mengobati hiperlipidemia tipe III (disbetalipoproteinemia) dengan penumpukan partikel lipoprotein densitas sedang (IDL). Pasien dengan hipertrigliseridemia tipe IV (VLDL meningkat) atau penyakit tipe V (penigkatan VLDL dan kilomikron) atau pasien-pasien dengan kadar trigliserid >750 mg/dl yang tidak responsif dengan diet atau obat lain dapat mengambil manfaat dari obat-obat ini.

Obat-obat ini tidak efektif untuk penderita hiperkilomikronemia karena defisiensi lipoprotein lipase familial atau hiperlipidemia tipe I dengan kadar kilomikron meningkat tapi kadar VLDL normal.

 

Kontraindikasi

Keamanan obat-obat ini pada perempuan hamil atau menyusui belum jelas. Seharusnya obat-obat ini tidak digunakan pada pasien dengan kelainan fungsi hati atau ginjal atau pasien dengan penyakit kandung empedu.

 

Efek Samping

Gemfibrozil ditoleransi dengan baik dan efek samping yang terjadi kurang dari 10 % penderita. Efek samping utamanya adalah gangguan saluran cerna.

Efek Gastrointestinal: Efek paling umum adalah gangguan pencernaan ringan yatitu sakit perut, diare, mual. Efek samping akan berkurang dengan berkembangnya terapi. Pada sejumlah penderita terjadi peningkatan fosfatase alkali dan transaminase.

Litiasis: Karena obat-obat ini meningkatkan ekskresi kolesterol biliar, terjadi peningkatan kandungan kolesterol pada empedu, terdapat predisposisi untuk pembentukan batu empedu. Obat ini meningkatkan indeks litogenik, tetapi tidak seperti klofibrat, hanya kurang dari 1 % penderita (tidak lebih besar dari kontrol) yang mengalami pembentukan batu empedu walaupun setelah makan obat selama 2 tahun.

Otot: Peningkatan kadar CPK dan miositis (peradangan otot polos) dapat terjadi sehingga kelemahan otot atau nyeri otot harus dievaluasi. Meskipun jarang, pasien dengan insufisiensi ginjal mengandung resiko. Miopati dan rhabdomiolisis telah dilaporkan pada beberapa pasien yang menggunakan gemfibrozil dan lovastatin bersamaan.

Kardiovaskular: Aritmia, hipokalemia, penurunan jumlah darah putih atau hematokrit, penurunan fibrinogen plasma.

 

Dosis dan Posologi

Dosis oral dewasa adalah 600 mg 2 kali sehari (1200mg/hari), diberikan ½ jam sebelum makan pagi dan makan malam. Dosis maintenance-nya 900-1500mg/hari. Absorpsi obat meningkat pada pemberian bersama makanan. Selama pemberian, konsentrasi lipoprotein serum sebaiknya dikontrol secara reguler. Jika lebih dari 3 bulan serum lipoprotein tidak mengalami perubahan maka pengobatan sebaiknya dihentikan.

Gemfibrozil oral tersedia dalam bentuk kapsul 300 mg, kaplet 600 mg dan tablet salut film 600 mg (lihat gambar 2.4). Nama dagang yang tersedia misalnya Dubrozil (Dumex Alpharma Indonesia), Fenitor (Otto), Fibralip (Tunggal Idaman), Grospid (Gratia Husada), Hypofyl (Sanbe), Inobes (Prafa), Lanaterom (Pertiwi Agung), Lapibroz (Lapi), Lifibron (Mestika), Lipira (Combiphar), Lopid (Warner Lambert P.D. Indonesia), Nufalemzil (Nufarindo), Scantipid (Tempo), Zenibroz (Zenith) terlihat pada tabel 2.6

Route

Form

Strength

Brand

Oral

Tablets, film-coated

600 mg

Gemfibrozil Tablets, Mylan,

Gemfibrozil Tablets, Sandoz,

Gemfibrozil Tablets, Teva,

Gemfibrozil Tablets, Watson

Lopid® ( with parabens; scored), Pfizer

Tabel 2.6 Bentuk sediaan gemfibrozil

 

Interaksi Obat

Antikoagulan: Interaksi farmakokinetik ikatan protein. Gemfibrozil bersaing dengan antikoagulan kumarin, warfarin atau indanedione dalam pengikatan pada protein plasma sehingga meningkatkan efek antikoagulan sepintas. Karena itu, prothrombin time perlu dimonitor jika pasien meminum kedua obat ini untuk mencegah komplikasi perdarahan. Selain itu terjadi pula interaksi farmakodinamik efek obat yaitu adanya peningkatan efek antikoagulan akibat efek gemfibrozil yang dapat menurunkan fibrinogen plasma dan meningkatkan antithrombin III.

Sulfonil urea: Interaksi farmakokinetik metabolisme. Gemfibrozil menghambat metabolisme sulfonil urea sehingga meningkatkan konsentrasi plasmanya dan menigkatkan efek obat sulfonil urea.

Resin: Interaksi farmakokinetik absorpsi. Pemberian gemfibrozil bersamaan dengan resin (colestipol) mengurangi absorpsi gemfibrozil melalui saluran cerna sehingga mengurangi efek obat gemfibrozil. Namun, tidak akan terjadi interaksi apabila pemberian kedua obat diberi selang waktu minimal 2 jam.

HMG CoA Reduktase Inhibitor: Interaksi farmakodinamik efek obat. Pemberian gemfibrozil bersamaan obat ini juga meningkatkan efek obat, tetapi harus dilakukan dengan hati-hati karena dapat terjadi rhabdomyolisis.

β blocker: Interaksi farmakodinamik efek obat. Obat β blocker dapat meningkatkan trigliserida dan menurunkan HDL serum. Hal ini bersifat antagonis dengan efek gemfibrozil sehingga dapat mengurangi efek terapi gemfibrozil.

Diuretik Thiazide: Interaksi farmakokinetik efek obat. Thiazide dapat meningkatkan total kolesterol, konsentarsi trigliserida dan LDL serum. Hal ini bersifat antagonis dengan efek gemfibrozil sehingga dapat mengurangi efek terapi gemfibrozil.

Methyldopa: Methyldopa menurunkan HDL dan LDL dan estrogen yang dapat meningkatkan trigliserida serum. Hal ini dapat mengaburkan dan mengurangi efek dari gemfibrozil.

 

Kesimpulan

Pemberian obat hipolipidemik dapat diberikan dalam menangani kasus hiperlipidemia apabila dengan terapi diet dan olah raga kondisi pasien tidak responsif.

Gemfibrozil merupakan obat hipolipidemik atau anti hiperlipidemia golongan fibrat yang bekerja dengan meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase, mempunyai efek menurunkan trigliserida, VLDL dan LDL serta meningkatkan LDL plasma. Gemfibrozil efektif untuk mengobati hiperlipidemia tipe III, IV dan V.

 

Saran

Dalam pemberian obat-obat hipolipdemik hendaknya dipahami bagaimana farmakokinetik, farmakodinamik, indikasi, kontraindikasi, efek samping, dosis dan interaksinya dengan obat lain agar pengobatan yang diberikan aman dan memberikan hasil yang optimal.

DAFTAR PUSTAKA

  1. American Society of Health-System Pharmacists, Inc. Gemfibrozil Oral (online) 2006 Jan (selected revision). Available from: URL:http/www.medscape.com/gemfibrozil oral.htm
  2. Katzung Bertram G, Trevor Anthony J. Grugs Used in the Treatment of Hyperlipidemias, In: Examination and Board Review Pharmacology. 5thed. p. 265-7
  3. Malloy Mary J, Kane Jhon P. Agen yang Digunakan pada Hiperlipidemia, In: Katzung BG, editor. Basic and Clinical Pharmacology. 8thed: 2002. p.421-26
  4. Munaf Sjamsuir, Chaidir Jusup. Obat Antihiperlipidemia, In: Munaf Sjamsuir, editor. Catatan Kuliah Farmakologi Bagian II.  p. 87-6
  5. MIMS. Gemfibrozil (online) 2008. Available from: URL:http/www.mimsonline.com/gemfibrozil.htm
  6. Mycek Mary J, dkk. Obat-Obat Antihiperlipidemik, In: Farmakologi Ulasan Bergambar. 2nded: 2001.  p.209-9
  7. Mycek Mary J, dkk. Obat-Obat Antihiperlipidemik, In: Farmakologi Ulasan Bergambar. 2nded: 2001.  p.209-9
  8. Mycek Mary J, dkk. Obat-Obat Antihiperlipidemik, In: Farmakologi Ulasan Bergambar. 2nded: 2001.  p.209-9
  9. Suyatna FD, Handoko Toni. Hipolipidemik, In : Ganiswarna SG dkk,  editors. Farmakologi dan Terapi. 4th ed: 1995. p. 364-15
  10. Walker R. Hyperlipidemia, In: Walker R, Edwards Clive, editors. Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2nded: 1999.  p.327-19

 

About these ads

Make a Comment

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

Liked it here?
Why not try sites on the blogroll...

Follow

Get every new post delivered to your Inbox.

Join 4,086 other followers

%d bloggers like this: